Respiratoire abnormaliteiten bij een subgroep van patiënten met paniekstoornis

Wat tegenwoordig paniekstoornis heet kwam de fysiotherapeut vroeger vaak tegen als de patiënt met het hyperventilatiesyndroom. Hoewel het hyperventilatie concept sterk onder vuur heeft gelegen, zijn er ondertussen toch duidelijke aanwijzingen voor een betrokkenheid van het respiratoire systeem bij paniekstoornis. De auteurs geven een overzicht vanuit de recente literatuur.

Paniekstoornis met prominente respiratoire symptomen – klinische aspecten

Bij de factoranalyse van de symptomen van de patiënten met paniekstoornis blijken er twee subgroepen te zijn:

• Een groep wordt gekenmerkt door respiratoire symptomen: angst dood te gaan, borst pijn/ongemak, dyspneu, paresthesieën, en sensaties van stikken. Als patiënten vier van de vijf symptomen tijdens een paniekaanval ervaren vallen ze volgens Briggs e.a. (1993) in het respiratoire subtype. Het respiratoire subtype reageert aanzienlijk vaker met een paniekaanval bij provocatie met 35%CO2 of vrijwillig hyperventileren. Deze groep heeft ook meer spontane aanvallen en reageert beter op antidepressiva (imipramine). De respiratoire symptomen reageren binnen vier weken op imipramine, de overige symptomen reageren trager.
• Het niet-respiratoire type kenmerkt zich door meer situationeel gebonden paniekaanvallen. Deze groep reageert beter op benzodiazepines (alprazolam).

Hyperventilatie syndroom

Er is een overlap in symptomen tussen paniekstoornis en hyperventilatiesyndroom. Patiënten met angststoornissen, zoals paniekstoornis, hebben milde hyperventilatie en andere abnormaliteiten in het adempatroon. Astma is een van de belangrijkere organische oorzaken van het hyperventilatiesyndroom en correleert met paniekstoornis.
Patiënten met idiopathische hyperventilatie hebben meer angst en depressie dan een controle groep, bovendien hebben ze vaak een verlaagde PCO2 in rust van 30 mmHg. Tijdens milde inspanning is deze PCO2 ook tot 30 mmHg verlaagd. Bovendien rapporteren ze tijdens inspanning meer dyspneu sensaties (Jack e.a., 2004).

Diagnostische provocatietesten

Hyperventilatie

De hyperventilatie provocatietest (ademfrequentie op 30 per minuut gedurende bijvoorbeeld 4 minuten) provoceert bij een significante groep paniekpatiënten paniekachtige symptomen. Hyperventilatie kan een trigger zijn voor de ontwikkeling van paniekstoornis. Deze patiënten neigen licht te hyperventileren waardoor een stressperiode de ademhaling verder kan aanzwengelen en er een  acute hypocapnie ontstaat. De sensaties van de hypocapnie  verhoogd de kans op paniek. Andere onderzoekers betwijfelen of hyperventilatie een voldoende sterke trigger is. Wel speelt hyperventilatie onmiskenbaar bij paniek (of een subroep), maar waarschijnlijk niet als enige factor. Stress geïnduceerde hyperventilatie geeft symptomen die als bedreigend worden  geïnterpreteerd wat weer angst en autonome activatie geeft. De angst verhoogt de respiratoire frequentie waardoor de CO2 verder daalt en de symptomen toenemen.
Patiënten die positief reageren op een hyperventilatie provocatietest hebben in het dagelijks leven vaker en sterkere respiratoire symptomen (=respiratoire subtype). De hyperventilatie provocatietest geeft bij patiënten met paniekstoornis vaak meer respiratoire symptomen dan bij andere angst of stemmingsstoornissen. Patiënten met paniekstoornis die een paniek aanval krijgen tijdens de hyperventilatie provocatietest ervaren tijdens de test symptomen die erg lijken op de symptomen tijdens een aanval in het dagelijks leven. De groep die geen aanval krijgt op de provocatie hebben in het dagelijks leven minder respiratoire symptomen maar meer warmte en koude vlagen.
Er zijn echter ook bewijzen die tegen de oorzakelijke rol van hyperventilatie pleiten:

• Een hyperventilatie provocatietest kan niet precies dezelfde symptomen oproepen als een paniekaanval,
• bij spontane paniekaanvallen is er vaak geen verlaagd CO2 niveau,
• bij paniekstoornis vindt men niet altijd een verlaagd baseline PCO2 niveau.
• Als chronische hyperventilatie aanwezig is is het tamelijk aspecifiek, want men ziet het ook bij andere angststoornissen.
• Een hypercapnie provocatietest provoceert de paniek vaak sterker dan een hyperventilatieprovocatie.

Breath-holding

Patiënten met paniekstoornis kunnen hun adem minder lang inhouden. Soms vindt men ook kortere tijden bij andere angststoornissen, maar soms niet. Er treedt bij patiënten met paniekstoornis tijdens het inhouden van de adem een toename in angstsymptomen op, maar niet altijd sterker dan bij andere angststoornissen. Wel zijn er aanwijzingen dat er meer paniekaanvallen ontstaan bij paniekstoornis op de breath-holding test, dan bij andere angststoornissen.De verkorte tijd dat men de adem kan inhouden suggereert een verhoogde sensitiviteit voor een stijging van CO2.

CO2 provocatie

Ondanks verschillen in methodologie tonen veel studies aan dat patiënten met paniekstoornis hypersensitief zijn voor inhalatie van verhoogde CO2 mengsels (5%-7%).
Ook één enkele ademteug van een mengsel 35% CO2 geeft direct een korte maar sterke respiratoire activatie. Dit gaat vergezeld met neurovegetatieve symptomen die grotendeels overlappen met symptomen die gerapporteerd worden bij paniekaanvallen. Er ontstaat ook een tijdelijke acute stijging van angst. Patiënten met paniekstoornis blijken op deze CO2 provocatie specifiek sterker te reageren dan andere angststoornissen. Ongeveer de heeft van de paniekpatiënten melden tijdens de eenmalige 35%CO2 provocatie respiratoire symptomen zoals ‘ik kan niet diep inademen’. En ongeveer een derde meldt dat men buitenadem is of dat ademen moeilijk is. Na stevige fysieke inspanning genereert de 35%CO2 provocatie bij paniekstoornis minder angst, paniek symptomen of aanvallen, dan na lichte fysieke inspanning.
Een lage dosis CO2 inhalatie (5%-7%) activeert de HPA-as niet, 35% CO2 wel.
Serotonine antagonisten versterken de paniek effecten van CO2 inhalatie terwijl selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI) dit vermindert. Benzodiazepines en tricyclische antidepressiva blokkeren ook de door CO2 geprovoceerde paniek. Dus serotonine, GABA en noradrenaline lijken betrokken bij CO2 geïnduceerde paniek.

Onderliggende mechanismen in paniekstoornissen

Genetische dispositie

Er zijn veel onderzoeken die een familiaire relatie aantonen tussen paniekstoornis en CO2 hypersensitiviteit. Twee voorbeelden van onderzoek:

• Gezonde verwanten van patiënten met paniekstoornis reageren vaker met een paniekaanval op de 35%CO2 provocatie dan gezonde mensen zonder familiegeschiedenis met paniekstoornis.
• Kinderen waarvan een ouder een paniekstoornis heeft hebben een abnormaal verhoogde variabiliteit in  fysiologische respiratoire parameters.

Samengevat: CO2 hypersensitiviteit heeft een relevante genetische component, en dit is significant gerelateerd aan familiare gevoeligheid voor paniekstoornis.

Verhoogde CO2 sensitiviteit

Er zijn twee lijnen van onderzoek die suggereren dat paniekaanvallen hun oorsprong in de hersenstam hebben:

• de symptomen zouden door een plotselinge vloed van impulsen uit het autonome zenuwstelsel ontstaan,
• CO2 (gebruikt voor provocatie) heeft zijn primaire effect vooral op het respiratoire centrum gelegen in de reticulaire formatie van de medulla oblongata en pons.

Studies naar de ventilatoire respons op CO2 laat tegenstrijdige resultaten zien. Niet altijd is er een versterkte ventilatoire respons op een toename van CO2 concentraties in de ingeademde lucht. Mogelijk door grote individuele variatie in sensitiviteit en/of methodologische verschillen.
De onderzoeker Klein suggereert dat paniekaanvallen ontstaan door een ontregeling van het alarmsysteem dat verstikkingssignalen in de gaten houdt. Dit is een oud fylogenetisch systeem. Een te scherp afgesteld suffocation alarm system zou dan op onschuldige stimuli als CO2 vals alarm kunnen geven. Dit zou de paniekaanval en de respiratoire symptomen kunnen verklaren. Nadeel van de  theorie van Klein is dat er nog geen anatomische of functionele systeem in centrale zenuwstelsel is geïdentificeerd dat overeenkomt met het ‘suffocation alarm system’.

Versterkte cerebrovasculaire respons op hypocapnia

Patiënten met paniekstoornis hebben waarschijnlijk een versterkte cerebrovasculaire respons op alkalosis en daardoor een verhoogde kwetsbaarheid voor hersenhypoxemie tijdens hyperventilatie. Later zullen we zien dat vooral de amygdala en hippocampus gevoelig zijn voor hypoxemie.

Disfunctionele serotonerge, opioïde en GABA systemen

Klassieke neurotransmitters zoals serotonine en GABA beïnvloeden niet alleen diverse hersenregionen maar ook diverse perifere lichaamsorganen. Er zijn verschillende bewijzen die een rol van serotonine binnen het perifere respiratoire systeem aantonen:

• Serotonine transporters zijn aanwezig in de menselijke pulmonaire membranen.
• Serotonine beïnvloedt de activiteit van de nervus phrenicus,
• Sertraline (=SSRI) kan dyspneu bij COPD verminderen,
• Modulatie van serotonine systemen kan dyspneu en de functionele status van COPD verbeteren.

Het endogene opioïde systeem is een belangrijke regulator van de respiratoire drive. Opioïde receptorstimulatie vermindert de CO2 sensitiviteit en verlaagt de respiratoire frequentie. Naloxon heeft het tegengestelde effect. Ina e.a. (2007) veronderstellen dat patiënten met paniekstoornis een opioïde deficiëntie hebben.

Abnormaliteiten in de centrale ritme generator

Het adempatroon van patiënten met paniekstoornis vertoont in rust abnormaliteiten. Die afwijkingen vindt men niet zozeer voor gemiddelde ademfrequentie, teugvolume, ademminuut ventilatie, en respiratoire bloedgas waarden. Maar doorgaans vindt men wel consistent de volgende bevindingen:

• een hoog thoracaal adempatroon met versterkte thoracale musculaire inspanning.
• abnormale variabiliteit en onregelmatigheid in het ademhalingspatroon tijdens waak- en slaaptoestand.

Omdat de ademhaling erg complex gereld is vanuit diverse centrale en perifere bronnen is het zinvoller adempatronen te bestuderen dan de absolute waarde (gemiddelde) van enkele geïsoleerde parameters. Zo wordt er bij paniekstoornis een abnormaal verhoogde variabiliteit en onregelmatigheid gevonden in:

• het teugvolume en ademminuut volume,
• bij de ademfrequentie in rust,
• en meer zuchten.

Ook op 5%CO2 inhalatie toont een patiënt met paniekstoornis een verhoogde variabiliteit in adempatroon dan andere angststoornissen of gezonden. De verhoogde respiratoire variabiliteit ziet men ook bij kinderen van ouders met paniekstoornis.
Normaal wordt  het ademhalen geregeld door afstemming tussen inspiratoire en expiratoire neuronen. Mogelijk dat deze afstemming bij paniekstoornis niet synchroon is.

Neurobiologische abnormaliteiten

Een lijn van onderzoek speculeert dat paniekstoornis het gevolg is van een abnormaal sensitief angstnetwerk in de centrale nucleus van de amygdala (CNA). Sensorische input voor de geconditioneerde angststimulus verloopt via de anterior thalamus naar de laterale nucleus van de amygdala en van daaruit naar de centrale kern van de amygdala. Daar wordt alle informatie verzameld en de autonome en gedragsmatige respons gecoördineerd. De CNA stuurt vervolgens impulsen naar regionen die de paniekreactie tot expressie brengen:

• Parabrachiale nucleus => ademfrequentie toename
• Laterale nucleus hypothalamus => autonome sympathische activatie
• Paraventriculare nucleus hypothalamus => adrenocorticoïden.
• Locus ceruleus => noradrenaline => bloeddruk en hartfrequentie toename en gedragsmatige angstrespons.
• Periaqueductale grijs => aanvullende gedragsresponsen zoals defensieve gedragingen en ‘freezing’.

Er zijn belangrijke reciproque verbindingen tussen de amygdala en sensorische thalamus, prefrontale cortex, insula en primaire somatosensorische cortex. De amygdala heeft zowel directe verbindingen vanuit sensorische thalamus en hersenstamstructuren voor een directe snelle reactie, als verbindingen met hogere corticale regionen die betrokken zijn bij het verwerken en evalueren van sensorische informatie. Mogelijk dat delen van dit angstnetwerk verhoogd sensitief zijn, waardoor onschuldige stimuli een forse paniek/angstrespons kunnen genereren.
De amygdala en de hippocampus zijn structuren die extra gevoelig zijn voor hypoxie, de amygdala is ook gevoelig voor veranderingen in zuurgraad (lactaat bijv), en heeft reciproque verbindingen met de parabrachiale nucleus. Dit zijn  allemaal lijnen van bewijs  dat er een relatie is tussen respiratoire signalen en paniek.

Farmacologische studies

Medicijnen die een gunstige invloed hebben op paniekstoornis beïnvloeden soms ook de respiratoire fysiologie. Behandeling met tricyclische antidepressiva, clomipramine, en fluoxetine verlaagt de CO2 sensitiviteit en ventilatoire respons bij paniekpatiënten. Hoog potente benzodiazepines (clonazepam en alprazolam) verminderen de angst/paniek op CO2 provocaties. Ook alcohol vermindert de CO2 sensitiviteit op CO2 provocatie bij patiënt met paniekstoornis. Mogelijk verklaart dit de hoge frequentie van alcoholmisbruik bij deze patiëntengroep.

Zie ook nieuwsbrief:
https://psychfysio.nl/Nieuws/2_22_2.html
https://psychfysio.nl/Nieuws/2_12_3.html
https://psychfysio.nl/Nieuws/2_12_1.html