Er is een uitgebreide interactie tussen het immuunsysteem, het zenuwstelsel en het musculoskeletale weefsel. Het neuro-immuunsysteem is een uitermate complex systeem. Het uitstekende artikel van de auteurs (Schipholt e.a., 2026) dat we hier bespreken, heeft tot doel fysiotherapeuten een beknopt en klinisch relevant overzicht te geven.
Fundamenten van het immuunsysteem
Het immuunsysteem heeft een aangeboren deel en een verworven deel. De cellen in het aangeboren deel kunnen via patroonherkenningsreceptoren pathogeen- en gevaargeassocieerde moleculaire patronen herkennen, die het aangeboren systeem in de actiestand zetten. Het is een snelle en gegeneraliseerde eerstelijnsdefensie. Het verworven immuunsysteem is een tragere, maar heel precies gecoördineerde respons, gericht op specifieke antigenen. Daarbij wordt een immunologisch geheugen opgebouwd door specifieke cellen (lymfocyten), zodat er effectiever gereageerd wordt op hernieuwde blootstelling. Beide systemen produceren cytokinen die pro-inflammatoire, anti-inflammatoire of contextafhankelijke effecten hebben. Ze bestaan uit verschillende groepen, waaronder interleukinen (IL), tumornecrosefactoren (TNF), chemokinen, interferonen (IFN) en groeifactoren.
Een ander systeem dat onder de aangeboren immuniteit valt, is het complementsysteem. Het complementsysteem bestaat uit 50 plasma-eiwitten (o.a. aanwezig in bloed, huid en bot) die de ontsteking en het opruimen van pathogenen en beschadigde cellen reguleren. Ze worden actief in respons op gevaarsignalen, bijvoorbeeld door bepaalde moleculen op pathogenen of door antigeen-antilichaambindingen (immuuncomplexen). C-reactieve proteïne (CRP) komt vrij uit de lever in respons op IL-6 en activeert het complementsysteem. Het is een veelgemeten biomarker.
Andere belangrijke spelers zijn neuropeptiden, reactive oxygen species, nucleotiden, prostaglandines en neurotrofinen. Voor een gedetailleerd overzicht van de rol van cellen en cytokinen verwijzen de auteurs naar twee tabellen in hun artikel.
Verschillende musculoskeletale condities kunnen het immuunsysteem triggeren:
- Weefselschade triggert een ontstekingsrespons met als doel het beschadigde weefsel te helen.
- Infectie kan een immuunrespons geven, bijvoorbeeld bij septische artritis, gepaard gaande met een heftige ontsteking waarbij lokaal CRP duizendmaal verhoogd kan zijn.
- Auto-immuniteit zorgt ervoor dat het immuunsysteem de eigen gezonde cellen, weefsels en organen aanvalt, met ontsteking en schade tot gevolg, bijvoorbeeld bij reumatoïde artritis.
Een chronische laaggradige ontsteking is een milde systemische ontstekingstoestand met o.a. verhoogd TNF, IL-6 en CRP. Dit ontregelt allerlei fysiologische processen en beïnvloedt het zenuwstelsel nadelig. Dit heeft implicaties voor het musculoskeletale systeem, bijvoorbeeld in de vorm van rugpijn, vermoeidheid en verminderd cognitief functioneren. Een biomarker die in de richting van een chronische laaggradige ontsteking wijst, is een verhoogd CRP-niveau tussen de 3 en 10 mg/L. De oorzaken zijn biologisch en/of psychologisch-gedragsmatig; dat laatste maakt o.a. leefstijl belangrijk.
Neuro-immuuninteracties
Immuuncellen, neuronen en niet-neuronale cellen binnen het zenuwstelsel vormen een geïntegreerd netwerk dat de exciteerbaarheid van het zenuwstelsel moduleert. De niet-neuronale cellen zijn gliacellen, die zorgen voor de lokale homeostase en de modulatie van synapsfunctie. Alle drie de systemen kennen een dynamische activiteit en plasticiteit.
Een neurogene inflammatie ontstaat als C-vezels geactiveerd worden en neuropeptiden zoals substance P, CGRP en prostaglandines in het geïnnerveerde weefsel vrijlaten. Daardoor kunnen zwelling en perifere neuronale sensitisatie ontstaan.
Een neurogene neuro-inflammatie (let op de dubbele term ‘neuro’) ontstaat als afferente nociceptoren neuropeptiden in het ruggenmerg vrijlaten die gliacellen triggeren, die op hun beurt ontstekingsmediatoren vrijmaken. Dit versterkt de excitatie van de interneuronen en de neuronen van de tractus spinothalamicus. Het is een essentieel onderdeel van centrale sensitisatie en kan leiden tot nociplastische pijn. Een dergelijke vorm van neurogene neuro-inflammatie is bij patiënten met lumbale radiculopathie en lage rugpijn aangetoond in het ruggenmerg en de hersenen.
Ongepaste en aanhoudende responsen in het zenuwstelsel en/of immuunsysteem kunnen leiden tot aanhoudende ontstekingen, perifere en centrale sensitisatie versterken en aanhoudende pijn veroorzaken, soms verspreid door het hele lichaam.
Het immuunsysteem bij musculoskeletale problematiek
Klinische presentatie
De pijn bij radiculopathie overschrijdt vaak het aangedane spinale niveau en kan verklaard worden door neuro-immuunreactiviteit bij het dorsale wortelganglion (DRG), ruggenmerg en/of hersenen. Dit is met PET-scan aangetoond bij pijnlijke cervicale en lumbale radiculopathie. Homeostatische veranderingen in de spinale zenuw/wortel zorgen voor de rekrutering van immuuncellen lokaal en in het DRG. De daarbij vrijkomende ontstekingsmediatoren verlagen de prikkeldrempel, waardoor ‘spontane activiteit’ in mechanosensitieve en nociceptieve neuronen ontstaat. Binnen het dorsale wortelganglion versterken de gliacellen de neuro-immuunreactie, die zich vervolgens verspreidt naar nabijgelegen zenuwvezels. Omdat afferente vezels na binnenkomst over meerdere segmenten verspreiden voordat ze synapteren in de dorsale hoorn, kan de neuro-immuunescalatie zich eveneens verspreiden over meerdere segmenten. Ook in de thalamus en de somatosensorische cortex is verhoogde glia-reactiviteit met PET-scan aangetoond. Deze was gerelateerd aan het wel of niet hebben van ruggerelateerde pijn in het been.
Herstel versus chronificatie
Er is een duidelijke relatie tussen de aanwezigheid van een laaggradige systemische inflammatie en vertraagd herstel bij mensen met nekpijn of rugpijn. Een laaggradige systemische ontsteking is een normale reactie op letsel en helpt in de acute fase bij het herstel. Echter, ze moet na de acute fase snel verdwijnen, wil het herstel normaal verlopen. Zo heeft de tijdelijke verhoging van neutrofielenactiviteit, IL-6 en CRP in de acute fase een belangrijke functie in het normale herstel. Vandaar dat anti-inflammatoire medicatie bij mensen met acute rugpijn geassocieerd is met een verhoogd risico op chronische pijn.
De affectieve dimensie van pijn
Supraspinale neurogene interacties zijn niet alleen gelinkt aan sensorische/discriminatieve aspecten van aanhoudende pijn, maar ook aan affectieve/emotionele verstoringen, zoals gebrek aan eetlust of anhedonie. Zo blijken patiënten met rugpijn en depressieve symptomen onder andere een hogere reactiviteit te hebben in de anteromediale cingulate cortex vergeleken met rugpijnpatiënten zonder depressieve symptomen.
Wederkerigheid met psychosociale/gedragsmatige factoren
Bij ziekte of letsel kunnen de vrijgekomen pro-inflammatoire cytokinen zorgen voor ‘sickness behaviors’, zoals somberheid, anhedonie, vermoeidheid, veranderde slaap en sociale terugtrekking. Dit is een adaptieve fase in het herstelproces. De wederkerige link tussen psychologie (bijvoorbeeld stress of depressie) en immuunactiviteit verloopt via gedeelde paden in zowel de HPA-as als het sympathisch zenuwstelsel. Op deze wijze kunnen (perifere) ontstekingsprocessen, bijvoorbeeld in het musculoskeletale systeem, zorgen voor psychologische veranderingen. En omgekeerd kunnen psychologische processen de (perifere) ontstekingsprocessen versterken.
Verminderde slaap en/of slaapkwaliteit kan de expressie van diverse inflammatoire cytokinen verhogen en daarmee de pijn versterken. Als dit langdurig plaatsvindt, kan dit bijdragen aan aanhoudende pijn. Omgekeerd kan pijn de slaap verstoren.
Fysieke activiteit onderdrukt pro-inflammatoire activiteit en versterkt de anti-inflammatoire activiteit. Inactiviteit doet juist het omgekeerde. Bovendien neemt bij inactiviteit het abdominale vetweefsel toe; dat is ongunstig omdat vetweefsel veel ontstekingsmediatoren produceert.
Ongezond eten en drinken kan eveneens de ontstekingsactiviteit verhogen, onder andere via een toegenomen adipositas en verhoogde darmpermeabiliteit.
Modulatie
Regelmatige fysieke inspanning, vooral aerobe inspanning, verhoogt de aanwezigheid van anti-inflammatoire mediatoren (IL-10, IL-4, IL-1-receptorantagonist) en vermindert de hoeveelheid pro-inflammatoire mediatoren (bijv. TNF). Bovendien mobiliseert het immuuncellen die nodig zijn voor weefselherstel. De anti-inflammatoire effecten van fysieke inspanning verlopen gedeeltelijk via de afname van buikvet.
Fysieke inspanning bevordert ook de antioxidantdefensie van het lichaam. Tijdens inspanning ontstaat mechanische en oxidatieve stress, en dit activeert nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), dat op zijn beurt in de celkern de expressie triggert van verschillende antioxidante en cytoprotectieve genen.
Fysieke inspanning vermindert bovendien stress en bevordert de slaap. Dat is belangrijk, want 50% van de mensen met insomnia heeft chronische pijn. Interventie gericht op het verbeteren van de slaap vermindert de hierboven beschreven toegenomen ontstekingsactiviteit.
Stressmanagement, bijvoorbeeld in de vorm van cognitieve gedragstherapie of mindfulnesstraining, verbetert het functioneren van immuuncellen en vermindert systemische inflammatie, en kan dus gunstig zijn bij musculoskeletale klachten.
De auteurs van het artikel dat we hier bespreken noemen verder nog gewrichts- en zenuwmobilisaties. De zenuwmobilisaties zouden de lokale immuun- of ontstekingsactivatie verminderen. Dit is bij dieren aangetoond, maar nog niet overtuigend bij mensen. Mogelijk omdat men een globale immuunmarker nam, want er is pril bewijs dat lokale markers, bijvoorbeeld in het dorsale wortelganglion gemeten met PET-scan, wél een afname van ontsteking laten zien door voorzichtige ‘zenuwmobilisaties’.
De auteurs eindigen met een paragraaf over de ontwikkelingen rond ‘precision medicine’, wat minder relevant lijkt voor de fysiotherapeut die algemeen geïnformeerd wil worden.
Opmerking samenvatter
Het is een mooie ontwikkeling dat deze neuro-immuuninteracties zichtbaar gemaakt worden binnen een musculoskeletale context, en het onderstreept bovendien het belang van psychosociale interventies en leefstijlinterventies. Kortom, het is een goed verhaal dat onderbouwing geeft aan een brede biopsychosociale benadering binnen de fysiotherapie.
